牛链球菌（Streptococcus bovis）：从共生菌到致病因子的双重角色探究
来源：武汉市灰藻生物科技有限公司 浏览量：36 发布时间：2025-06-06 17:34:02
引言
牛链球菌（Streptococcus bovis），现认为与马链球菌（S. equinus）为同一物种，是人类和动物胃肠道中的正常共生菌之一。 尽管其在健康宿主中通常无害，但在特定条件下，它可以引起严重的疾病，包括感染性心内膜炎和结直肠癌。 近年来的研究表明，牛链球菌不仅作为病原体参与了多种感染性疾病的发生，还可能通过诱导慢性炎症和促进致癌代谢产物的生成，在癌症的发展过程中扮演重要角色。 因此，了解牛链球菌的生物学特性、致病机制及其与宿主相互作用的方式，对于预防和治疗相关疾病具有重要意义。
什么是牛链球菌 (Streptococcus bovis)?
牛链球菌（Streptococcus bovis）是一种革兰氏阳性细菌，属于草绿色链球菌中的牛/马链球菌复合群（bovis/equinus complex）。
它和链球菌属的其他细菌一样，是人类胃肠道中的正常共生菌。不过，它在肠道中的数量比其他同类菌种要少得多。
过去，马链球菌（S. equinus）和牛链球菌（S. bovis）被认为是两个独立的物种。但近期的基因检测（DNA-DNA杂交）研究发现，这两个名字其实指的是同一种细菌。根据微生物命名规则，Streptococcus equinus（马链球菌）这个名称应具有优先使用权。
然而，在临床微生物学领域，这一更名尚未被广泛采纳，“牛链球菌”（S. bovis）这个名称至今仍普遍使用。
尽管牛链球菌是人类和其他动物胃肠道中的正常“居民”（共生菌），但它也常与多种疾病挂钩，其中最值得注意的是结直肠癌。
在牛/马链球菌复合群（以前称为牛链球菌群）中，这个物种是较早被认识的成员之一。该复合群得名于牛链球菌和马链球菌之间高度的基因相似性。
“bovis”这个种名来源于拉丁语，意思是“牛、公牛或阉牛”，这指明了该物种的主要宿主来源。
牛链球菌最早于1906年由Andrewes和Horder从牛等反刍动物的胃肠道中分离获得。
在兰斯菲尔德血清分型（Lancefield grouping）中，它属于D群链球菌，是多种D群链球菌感染的重要病原体之一。
图1、Streptococcus bovis
牛链球菌的分类
链球菌属（Streptococcus）包含60多个种和12个亚种。
它们与其他乳酸菌亲缘关系较近，这类细菌的共同特点是在碳代谢过程中主要或唯一产生乳酸作为终产物。
根据16S rRNA基因序列分析，链球菌科（Streptococcaceae）属于细菌界（Eubacteria）中低G+C含量（小于 50 mol%）的一个分支。
该属细菌在形态学上的主要特征是革兰氏阳性球菌，因其分裂平面彼此平行且连续分裂，通常排列成链状。
牛链球菌（S. bovis）是最早被归入牛链球菌群的物种之一。后来，由于基因序列高度相似，该群被更名为牛/马链球菌群（bovis/equinus group）。
目前学界认为，S. bovis 和 S. equinus 可以作为同义词使用。但根据微生物命名规则中“优先权”的原则，使用 S. equinus（马链球菌）这一名称更为合适。
牛链球菌也属于草绿色链球菌群（viridans group Streptococci），因为它在血琼脂平板上能产生α-溶血，形成特征性的绿色溶血环。在兰斯菲尔德血清分型（Lancefield grouping）中，它属于D群链球菌。
以下是牛链球菌（S. bovis）的分类学地位：
• 域： 细菌域 (Bacteria)
• 门： 厚壁菌门 (Firmicutes)
• 纲： 芽孢杆菌纲 (Bacilli)
• 目： 乳杆菌目 (Lactobacillales) （注：原文Bacillales有误，链球菌科通常归入乳杆菌目）
• 科： 链球菌科 (Streptococcaceae)
• 属： 链球菌属 (Streptococcus)
• 种： 牛链球菌 (S. bovis)
图2、ATCC33317相关信息
牛链球菌的生存环境
牛链球菌是人类胃肠道中的常驻“居民”之一，但其数量相比其他链球菌种类要少得多。
此外，它也能从牛、马、羊等反刍动物的消化道中分离到。牛/马链球菌群的成员普遍存在于动物的瘤胃、嗉囊、泄殖腔以及人类的结肠中。在人类粪便中携带该菌群成员的比率从5%到超过60%不等。
这种细菌在大多数驯养和野生动物中也高度流行，包括熊、仔猪、啮齿动物、狗、海獭，甚至某些鸟类。
该细菌确切的来源尚不完全清楚，但它们通常经口进入胃肠道。虽然有时也能从粪便中分离到牛链球菌，但尚未观察到通过粪便直接传播细菌的现象。
牛链球菌感染通常发生在细菌侵入人体无菌部位时。该菌的最适生长温度与其宿主的平均体温一致。
牛链球菌的形态学
牛链球菌的细胞呈球形或卵圆形，直径约为0.8～1微米（µm）。
细胞排列成链状，常见成对或形成中等长度的链。在液体培养基中培养时，可见更长的链。
这种链状排列是由于细胞沿着彼此平行的连续平面分裂形成的（类似于杆状细菌的分裂方式）。
该菌具有以下特性：触酶阴性（catalase-negative）、兼性厌氧（facultative anaerobe）、无荚膜（not capsulated），其细胞表面通常分布着稀疏的长菌毛（fibrils）。
细胞壁由肽聚糖（peptidoglycan）、磷壁酸（teichoic acid）以及多种碳水化合物组成。其肽聚糖类型为赖氨酸-苏氨酸-丙氨酸（Lys–Thr–Ala）。
肽聚糖由多条糖链构成，这些糖链通过短肽交联在一起。每条糖链本身则是由N-乙酰葡糖胺（N-acetylglucosamine）和N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acid）通过β-1,4键交替连接而成。
牛链球菌的细胞壁含有核糖醇磷壁酸（ribitol teichoic acid），但缺乏某些链球菌种细胞壁中的主要糖类——鼠李糖（rhamnose）。其细胞包膜中的磷壁酸含有磷酸胆碱（phosphorylcholine）残基。
牛链球菌的培养特性
大多数链球菌在普通培养基（如营养琼脂）上生长不佳，因此需要添加特定碳水化合物和营养物质的培养基。
血琼脂（Blood agar）和巧克力琼脂（Chocolate agar）常用于鉴定牛链球菌，通过观察其溶血模式来实现。为了更选择性分离，可使用脑心浸液琼脂（Brain Heart Infusion Agar）或含脱纤维羊血的胰蛋白酶大豆琼脂/肉汤（Trypticase soy agar/broth with defibrinated sheep blood）。
牛链球菌是兼性厌氧菌，因此在37°C、含5%二氧化碳的空气环境中生长旺盛。
该菌在10°C下不生长，但在45°C下可生长。它能耐受40%的胆汁，但不能耐受6.5%的氯化钠（NaCl）和pH 9.6的环境。
1. 营养琼脂（NA）
形成白色至灰色的菌落，平均直径约1毫米。菌落呈圆形、凸起、边缘整齐。生长通常较差，需要提供含二氧化碳的空气环境。
2. 血琼脂（BA）
在血琼脂上可见典型的、光滑、无色素、凸起、边缘整齐的菌落。在血琼脂上生长良好，并表现出不同类型的溶血，但主要是α-溶血。在血琼脂上可观察到约1-2毫米宽的绿色溶血环。在巧克力琼脂上可观察到显著的变绿现象（由α-溶血导致）。
牛链球菌的毒力因子
牛链球菌通常是一种良性菌种，作为共生菌存在于动物肠道内，有助于阻止不同病原微生物的定植。
然而，它拥有多种结构和蛋白质，可在免疫功能低下个体中支持其在宿主组织表面的定植和入侵。这些结构不仅帮助细菌进入体内并启动入侵，还能保护细菌免受宿主免疫系统的攻击。
牛链球菌相关发病机制的确切原理尚不清楚，这也是其感染相关的毒力因子尚未完全明了的原因。以下是支持该菌在宿主体内存活和生长的一些因素：
1. 粘附素/表面蛋白
o 牛链球菌携带多种基因，编码“微生物表面组分识别粘附基质分子”（MSCRAMM）以及其他能结合宿主细胞胞外基质（ECM）成分的粘附蛋白。
o 这些分子位于细菌细胞壁上，对宿主身体上的特定细胞具有特异性。
o 牛链球菌的基因组序列进一步支持存在三个菌毛（pilus）基因簇，分别命名为pil1、pil2和pil3。其中，Pil1是首个通过实验鉴定出的毒力因子。
o Pil1负责结合胶原蛋白，影响生物膜（biofilm）形成，并在感染性心内膜炎的初始附着和定植阶段发挥关键作用。
o 此外，研究发现牛链球菌在肠道的定植依赖于Pil3菌毛，它通过结合人类结肠粘液和纤维蛋白原（fibrinogen）来协助细菌附着。
2. 生物膜（Biofilm）
o 一些牛链球菌菌株能够在医疗器械（如导管）周围形成生物膜，可能导致医院内感染（nosocomial or hospital-acquired infections）。
o 生物膜的形成能为细菌提供保护，因为它可以作为抵御免疫细胞和抗菌药物的屏障。
o 生物膜的形成过程受到纤维蛋白原结合粘附素以及其他几种酶的协助。
3. 可溶性细胞壁抗原
o 在牛链球菌诱发的结直肠癌病例中，发现可溶性细胞壁抗原在诱导炎症和致癌过程中扮演重要角色。
o 这些蛋白或抗原能在全身不同细胞中诱导白介素-8（IL-8）的活性。已知IL-8可诱导环氧合酶-2（Cox-2）的过度表达，进而在Caco-2细胞（*注：原文Caro-2疑似为Caco-2之误*）中导致前列腺素水平升高。
o 氧自由基和一氧化氮生成的增加，会引起肠粘膜细胞发生突变（mutagenesis），进一步促进癌症的发生。
牛链球菌的发病机制
牛链球菌通常作为共生菌存在于动物的胃肠道内，但也能引起不同形式的感染。其确切的感染和致病机制尚不完全清楚。不过，普遍认为生物膜的形成是支持细菌生长和存活的主要事件。
细菌表达的各种毒力因子在该致病过程中起到辅助作用。
1. 定植（Colonization）
o 细菌通过口腔随食物进入宿主体内。
o 细菌随后到达胃肠道区域，附着在消化道粘膜层的上皮细胞上。
o 附着过程由“微生物表面组分识别粘附基质分子”（MSCRAMM）及其他能结合上皮细胞胞外基质成分的粘附蛋白启动。
o 初始附着之后，Pil1蛋白会结合细胞上的胶原蛋白，协助细菌在消化道进一步定植。
o 附着和定植是感染发病机制的初始步骤，它确保细菌能够生长、繁殖并维持入侵状态。
2. 入侵（Invasion）
o 肠道定植之后便是入侵阶段，细菌侵入更深层组织，最终进入血流，引起身体其他部位的感染。
o 粘膜屏障的破坏使细菌得以进入深层组织和血流，随后它们可到达心脏瓣膜，引发感染性心内膜炎（infective endocarditis）。
o 该菌能独特地定植于血小板和纤维蛋白上的凝血酶（thrombin）处。在凝血活酶（thromboplastin）刺激形成的新血小板层和纤维蛋白层的保护下，细菌菌落得以发展。
o Pil1和Pil3与内源性凝血途径成分的相互作用会诱导血液凝固，这是心内膜炎发生过程中的关键事件。
o 此外，免疫系统检测到细菌会启动炎症反应，进一步损害心脏瓣膜及周围区域。
o 与此同时，牛链球菌产生的可溶性细胞壁蛋白会诱导IL-8的释放，引起环氧合酶-2（Cox-2）的过度表达。
o 这与炎症反应共同作用，导致体内氧自由基和一氧化氮生成增加。这些化学物质水平的升高引起细胞突变（mutagenesis），最终导致癌症。
o 因此，牛链球菌参与诱发结直肠粘膜的严重炎症反应，导致炎性和促血管生成细胞因子的释放，进而形成参与所有类型人类癌症发展的自由基。
牛链球菌的临床表现
牛链球菌曾被认为是主要引起菌血症和心内膜炎的低度致病菌。除了感染性心内膜炎，也有研究表明牛链球菌可能引起结直肠外其他部位的感染，如骨髓炎、椎间盘炎和颈部脓肿。根据患者的地理位置，其他形式的感染如结直肠腺瘤、胆囊炎、胆管炎和胆道疾病也与牛链球菌有关。
1. 感染性心内膜炎
o 感染性心内膜炎是与牛链球菌相关的感染之一。细菌通过结合血液中的纤维蛋白原结合蛋白和胶原蛋白来诱导血液凝固。
o 细菌随血液流动，可结合到预先存在的血管内皮损伤处（该处可能暴露出胞外基质成分，如纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白）。
o 心内膜炎患者会出现类似流感的症状，包括寒战和发热。
o 胸痛和心脏杂音改变也是典型症状。
o 研究发现心内膜炎和菌血症与结肠癌密切相关。
2. 恶性肿瘤
o 牛链球菌菌血症与恶性肿瘤相关，且不限于特定部位。大约29%的牛链球菌菌血症阳性患者存在结肠、十二指肠、胆囊、胰腺、卵巢、子宫、肺或造血系统的肿瘤病灶。
o 慢性炎症和致癌代谢产物的产生，导致结直肠区域形成病变，从而诱发这些器官的恶性肿瘤。
牛链球菌的治疗
大多数牛链球菌分离株对青霉素敏感（MIC ≤ 0.1 mg/L），应使用静脉注射青霉素G或头孢曲松治疗四周。
对于单纯性自体瓣膜心内膜炎病例，替代方案是进行为期2周的联合治疗：青霉素G或头孢曲松联合庆大霉素。
由于感染通常较轻，且大多数牛链球菌对多种抗生素敏感，因此治疗相对容易。
然而，在感染性心内膜炎的情况下，可能需要移除植入瓣膜或进行手术。
如果不治疗或诊断过晚，粘膜层的病变可能恶变，需要更广泛的治疗。
总结
牛链球菌是一种存在于人类和动物胃肠道中的共生细菌，尽管在大多数情况下它是无害的，但它也与一系列严重疾病有关，尤其是感染性心内膜炎和结直肠癌。 该细菌通过其独特的毒力因子，如粘附素和生物膜形成能力，能够在宿主体内存活并引发感染。 此外，牛链球菌能够诱导慢性炎症反应，增加患癌风险。 虽然大多数牛链球菌对青霉素等抗生素敏感，但及时诊断和治疗对于防止病情恶化至关重要。 研究牛链球菌的生物学特性和发病机制有助于开发新的预防和治疗方法。
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更新日期：2025-06-06
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