水痘-带状疱疹病毒（VZV）的多维解析：从分子结构到临床防治

引言

水痘-带状疱疹病毒（VZV）作为一种高度传染性的α疱疹病毒，不仅引发儿童时期常见的水痘，还在免疫力下降的成年人中导致痛苦的带状疱疹。本文深度剖析了VZV的结构特征、基因组构成、复杂的生命周期及其致病机制，同时探讨了该病毒的传播模式、临床表现、诊断技术和最新的防治策略。通过综合这些信息，我们旨在为科学家、医疗专业人员及公众提供对抗这一全球性健康挑战的全面见解。

水痘-带状疱疹病毒的结构特征

水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus，VZV）是一种属于α疱疹病毒亚科的病毒，与单纯疱疹病毒1型和2型同属一个亚科。VZV是瓦尔奇洛病毒属的成员，其结构特征为：

形态与大小：VZV的病毒粒子呈球形，具有二十面体对称性，直径约为159至200纳米。

核衣壳：由162个中空的六边形和五边形的衣壳微粒组成，平均直径为100纳米。核衣壳内含双链DNA基因组，长度在125至240千碱基对之间。

包膜：核衣壳外包裹着一层来源于宿主细胞核膜的脂蛋白包膜，这使得病毒粒子呈现多形性至球形，直径约为180至200纳米。

图1、水痘-带状疱疹病毒结构特征（来源：https://www.creative-diagnostics.com/tag-varicella-zoster-virus-antigens-39.htm）

刺突：包膜外表面伸出病毒糖蛋白形成的刺突，长约8纳米，能特异性结合宿主细胞受体并介导病毒入侵。其中，gB、gE和gH蛋白是主要负责附着于宿主细胞表面、糖胺聚糖并促进膜融合的糖蛋白。

蛋白 tegument：在成熟病毒颗粒中，核衣壳外有一层无定形的蛋白质层，称为tegument，它包裹在由宿主细胞膜衍生而来的脂质包膜内。Tegument中含有如VP16等酶类，这些酶能改变细胞内蛋白质和酶的功能以参与病毒核酸复制，以及VHS（Virion Host Shutoff）蛋白，该蛋白能够抑制宿主细胞的蛋白质合成。

水痘-带状疱疹病毒的基因组特点

基因组构成：VZV拥有线性的双链DNA基因组，长度约为125千碱基对（kbp）。

基因组结构：包含一个独特的长区（UL），其两端分别由末端长重复序列（TRL）和内部长重复序列（IRL）界定；以及一个独特的短区（US），边界则由内部短重复序列（IRS）和末端短重复序列（TRS）构成。

基因数量：VZV基因组至少含有70个基因。

立即早期蛋白：编码至少3种立即早期（IE）蛋白，这些蛋白位于病毒颗粒的tegument层，负责调控病毒转录。

核心基因：基因组中包含大约41个“核心基因”，这些基因在α疱疹病毒、β疱疹病毒和γ疱疹病毒三个亚科的疱疹病毒中是保守的。核心基因包括IE4、VZV的DNA聚合酶、解旋酶-引物酶复合体成分、单链DNA结合蛋白、核苷酸还原酶、尿嘧啶-DNA糖基化酶、dUTPase、DNase、ORF47蛋白激酶、主要衣壳蛋白、蛋白酶、装配蛋白以及多种tegument蛋白和包膜糖蛋白gB、gH、gL、gM和gN。

图2、水痘-带状疱疹病毒基因组（来源：DOI: 10.1128/CMR.00031-09）

水痘-带状疱疹病毒的流行病学与传播特性

季节性发病：在温带地区，水痘全年均可发生，但病例数通常在每年的3月至5月达到高峰。

疫苗前的血清阳性率：据美国国家血清流行病学数据，在引入疫苗之前，超过95%的人在20岁前已感染过水痘，而成年人中不到2%的人对水痘仍易感。

疾病负担：1995年以前，美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，美国每年约有400万例水痘病例，导致近1.1万人住院，100人死亡。

好发年龄：水痘是典型的儿童期疾病，发病率最高的年龄段为4至10岁。

高传染性：水痘的接触感染率极高，密切接触者的感染率可达90%。

传播方式：水痘是由水痘-带状疱疹病毒引起的高度传染性疾病，主要通过直接接触水痘疱疹或吸入患者疱疹散发到空气中的病毒颗粒传播，也可能通过感染者呼吸或说话时释放的微小飞沫在空气中传播。

图3、三种主要基因型的全球分布（来源：DOI: 10.1128/JVI.78.15.8349-8358.2004）

水痘-带状疱疹病毒的复制过程

吸附与内吞：病毒的糖蛋白与宿主细胞受体结合，介导病毒通过内吞作用进入宿主细胞。

膜融合与释放：病毒颗粒与宿主细胞的质膜融合，释放核衣壳及tegument蛋白至细胞质中。

核输入：进入的病毒核衣壳被运输至核孔，进入细胞核，在此过程中核衣壳解体，仅释放DNA入核。

基因组解包与转录复制：病毒基因组在核质中解包，开始进行转录和复制。

转录阶段：转录分为两个主要阶段：早期转录发生在基因组复制之前，晚期转录则随复制后的基因组在病毒感染细胞核内的复制小室中进行。

mRNA分类：产生Alpha、Beta和Gamma三类有序协调调控的mRNA。

立即早期基因功能：Alpha或IE基因编码主要的转录调节蛋白，是Beta和Gamma基因类别转录所必需的。

Beta蛋白功能：包括DNA聚合酶、单链DNA结合蛋白、解旋酶-引物酶复合体、起始位点结合蛋白及参与DNA修复和脱氧核苷酸代谢的一系列酶，负责病毒基因组的复制。

DNA合成与复制模式：Beta蛋白出现后不久开始病毒DNA合成，病毒基因表达的时间程序以Gamma或晚期蛋白的出现结束，晚期蛋白构成病毒结构蛋白。感染后，线性基因组迅速环化，并通过滚动循环模式复制生成分枝状串联体DNA，随后切割释放线性双链DNA。

装配与出芽：病毒的转录与DNA复制在细胞核内进行，病毒颗粒在皮肤的上皮细胞中装配并出芽引起初次感染。病毒通过核膜出芽获取包膜。

图4、水痘-带状疱疹病毒复制过程（来源：DOI: 10.1038/nrmicro3215）

水痘-带状疱疹病毒的致病机理

入侵途径：病毒通过吸入感染者的呼吸道飞沫或直接接触感染源进入人体，主要入口是呼吸道。

上呼吸道感染：病毒首先感染上呼吸道的细胞。

淋巴结复制：病毒在上呼吸道附近的淋巴结中复制增殖。

初次病毒血症：从淋巴结释放后，病毒进入血液，引发初次病毒血症。

二次病毒血症与皮损形成：病毒随血液扩散至皮肤、黏膜以及肝脏、脾脏等器官，导致二次病毒血症。此时，特征性的皮疹开始出现，最初为红斑（macules），迅速发展成充满液体的水疱。

皮疹演变：水疱中的液体在几天内变得浑浊，含有白细胞、纤维蛋白和干扰素。随后，水疱干燥结痂，最终脱落。

免疫清除：T细胞介导的免疫反应和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）清除感染的病毒细胞。

神经潜伏：病毒还可能侵入神经末梢，沿神经上行至脊髓背根神经节，在那里保持潜伏状态。

潜伏与再激活：感染后，病毒长期潜伏于颅神经和脊髓背根神经节中。当免疫力下降时，病毒可重新激活，引发局限性的带状疱疹（沿感觉神经分布区域）或在免疫缺陷个体中造成全身性播散。

图5、水痘-带状疱疹病毒的致病机理（来源：10.1038/nrmicro3215）

水痘-带状疱疹病毒感染的临床表现形式

水痘-带状疱疹病毒感染可导致两种临床表现形式，分别是水痘（Varicella）和带状疱疹（Herpes Zoster）。

水痘（Varicella）

初次感染表现：初次感染VZV通常表现为水痘，特征是在面部、躯干和四肢出现不同发展阶段的水疱性皮疹。

潜伏期：水痘的潜伏期一般为暴露后14至16天，范围在10至21天。

前驱症状：发病前1至2天可能出现轻微发热和不适，尤其是在成人中，儿童常以皮疹作为首发病征。

皮疹特点：皮疹普遍分布，伴有瘙痒，迅速由红斑发展为丘疹，再变为水疱，最后结痂。皮疹通常从头、胸、背部开始，逐渐扩散至全身。

儿童症状：儿童的症状较轻，包括瘙痒的皮疹、不适和发热（最高可达102°F），持续2至3天。

高风险群体：婴儿、成人及免疫功能低下者更易出现重症和并发症，如小脑共济失调、脑炎、病毒性肺炎和出血性病症。

其他并发症：还包括败血症、中毒性休克综合征、坏死性筋膜炎、骨髓炎、细菌性肺炎和化脓性关节炎等。

神经系统综合症：VZV感染与几种明确的神经系统综合症相关，如急性小脑性共济失调，通常在皮疹出现后10天内发生，认知功能通常不受影响，多数情况下可在数周至数月内完全康复。

带状疱疹（Herpes Zoster）

病毒再激活：带状疱疹由潜伏在感觉神经节中的VZV重新激活引起。

典型表现：患者通常在一个或两个相邻的皮肤节段（局部带状疱疹）出现皮疹，最常见于胸部的皮肤节段。

皮疹特征：皮疹通常疼痛、瘙痒或有刺痛感，这些症状可能在皮疹出现前数天至数周出现，伴随头痛、畏光和不适等前驱症状。

发展过程：皮疹发展成簇集的水疱，新水疱在3至5天内持续形成，随后干燥结痂，通常在2至4周内愈合，可能留下永久性的色素沉着或疤痕。

并发症：包括带状疱疹后遗神经痛（PHN）、眼部受累及急慢性眼疾（带状疱疹性角膜炎）、皮损处细菌性继发感染、颅神经和周围神经瘫痪，以及内脏受累，如脑膜脑炎、肺炎、肝炎和急性视网膜坏死等。

水痘-带状疱疹病毒的实验室诊断方法

水痘-带状疱疹病毒（VZV）的实验室诊断方法主要包括以下几个方面：

显微镜检查

细胞学检查：刮取病变底部的样本制片后，可观察到特征性的多核巨细胞（Tzanck细胞），这是VZV感染的指示之一。

电子显微镜：从水痘或带状疱疹早期水疱中提取的液体中可以直接观察到疱疹病毒颗粒。

免疫荧光细胞学：利用免疫荧光技术检查病变基底部刮片，比电子显微镜更为敏感，但操作更复杂，需要更高的技术要求。这种方法同样适用于HSV的检测，不能区分HSV与VZV。

分子生物学方法

PCR检测：已有针对VZV的PCR检测方法，尤其对于从脑脊液标本中诊断VZV脑膜脑炎非常有用，具有高度敏感性和特异性。

病毒培养

细胞培养：常用人成纤维细胞进行病毒培养，新鲜水疱液和病变底部刮片是最适合的样本类型。

细胞病变效应（CPE）：VZV感染会引起典型的细胞肿胀和融合现象。

免疫荧光识别：使用单克隆抗体对细胞单层进行免疫荧光染色是鉴定VZV的首选方法。

病毒分离：由于结果等待时间较长，VZV的病毒分离在实际操作中并不常用。

血清学检测

血清学诊断：通过配对急性期和恢复期血清样品可靠地诊断原发性水痘感染。

特异性IgM检测：利用免疫荧光法（IF）、捕获RIA或EIA法检测VZV特异性IgM。

其他测试：还包括补体结合试验（CFT）和乳胶凝集试验等。

水痘-带状疱疹病毒的治疗和预防控制

治疗水痘-带状疱疹病毒（VZV）的方法主要包括药物治疗及被动免疫预防，而预防控制措施则侧重于疫苗接种和感染控制实践。

治疗

阿昔洛韦：VZV对阿昔洛韦敏感，是治疗水痘的标准药物。

其他抗病毒药物：伐昔洛韦和泛昔洛韦也是有效的抗水痘药物。

被动免疫：对于免疫功能低下的儿童，若已暴露于VZV，可给予水痘-带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）以提供被动保护。但需要注意的是，VZIG主要用于预防而非治疗已经发生的水痘。

预防与控制

疫苗开发：首支水痘疫苗由高桥通明博士研发。

医疗环境中的预防：在医疗机构中，预防水痘传播需采取标准预防措施加空气传播预防（如使用负压病房）和接触预防，直至皮疹干燥结痂。

疫苗接种：最有效的预防措施是接种水痘疫苗，这是一种减毒活疫苗，通过皮下注射给药。

疫苗效果：完成两剂疫苗接种后，预防水痘的有效率约为90%。

总结

水痘-带状疱疹病毒凭借其独特的结构与生命周期在全球范围内引起广泛感染，从初遇水痘的儿童到带状疱疹困扰的成人，其影响深远。本文揭示了VZV的基因组、蛋白结构、复制细节及致病途径，强调了该病毒通过特定糖蛋白附着并侵入细胞的机制，以及其潜在神经系统潜伏与再激活的能力。此外，概述了水痘与带状疱疹的临床差异、诊断技术的进展，包括从基础的细胞学到先进的分子检测，最后讨论了以疫苗接种为核心的防控策略与药物治疗方案。这些知识对于深入理解VZV感染、提升公共卫生干预措施至关重要。

【相关资源】

名称：Human herpesvirus 3（Varicella zoster virus）

菌株编号：HZB371078

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更新日期：2024-06-03

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