肺炎链球菌和其他链球菌属细菌

一、流行病学

链球菌常常是黏膜内的共生菌,也可是皮肤的定植菌,有些菌种表现出高毒力。肺炎链球菌是社区获得性肺炎(CAP)最常分离出的病原菌,亦可引起脑膜炎等侵袭性感染肺炎链球菌所致感染中最常见的是中耳炎,但其可定植于上呼吸道,亦有很多无症状携带人群,儿童和成人间携带率差距较大,未成年人肺炎链球菌检出率为30%~70%,成人与学龄前儿童共同居住则定植率明显增加。肺炎链球菌疫苗过去得到广泛应用,使得侵入性肺炎链球菌感染病例数大为下降,但侵入性感染和非侵入性感染的肺炎链球菌血清型随之变化。

化脓链球菌(A群链球菌)定植于人的咽及皮肤等部位,毒力机制复杂,当相关部位出现破损可引起浅表感染,严重时可引起脓毒症、丹毒、蜂窝织炎与坏死性筋膜炎等侵袭性感染,肺炎、脑膜炎、心内膜炎少见,其感染后还可并发肾小球肾炎等肾病。无乳链球菌(B群链球菌)在20世纪70年代以来被发现,是侵入性儿童感染的病原菌,其在女性泌尿道的定植率为10%~30%,分娩前进行抗生素预防可大幅减少早发型新生儿无乳链球菌感染。其他大菌落、8溶血、具有C群或G群Lancefield抗原的链球菌(如停乳链球菌似马亚种)亦可分离自上呼吸道感染、皮肤和软组织感染以及菌血症、坏死性筋膜炎等侵入性感染。

草绿色链球菌分为缓症链球菌群、咽峡炎链球菌群、变异链球菌群、唾液链球菌群牛链球菌群,正确鉴定到种仍存在很大挑战。缓症链球菌群多数是口腔、消化道、女性生殖道常规定植菌群,也是心内膜炎中最常见病原菌,血培养分离到该菌时要正确解释其临床意义。青霉素高耐药株的比例增加导致对此类感染治疗更趋复杂。咽峡炎链球菌均为小菌落,有些亦可含有A、C、F和G群Lancefield抗原,与脑部、口咽部和腹腔的脓肿形成密切相关。唾液链球菌多次报道可引起菌血症,血培养分离到唾液链球菌某种程度上与肿瘤生成有关。变异链球菌是龋齿的首要病原菌,常由母亲传递给婴儿。牛链球菌常从脓毒症和心内膜炎患者的血培养中检出,解没食子酸链球菌与肠道疾病有关。

二、耐药机制

根据药物分类,链球菌对常用抗菌药物的主要耐药机制如下

1.β-内酰胺类自20世纪90年代以来,耐青霉素肺炎链球菌在全球广泛传播开来,但链球菌对青霉素的耐药往往与青霉素酶无关,而是由于青霉素结合蛋白PBPs(la,2a,2b和2x)的变化引起的。不同链球菌中DNA释放往往会发生转化重组并伴随着变异从而使得PBPS多样化。耐青霉素肺炎链球菌对其他β-内酰胺类药物也会有不同程度的敏感性下降或耐药,这和PBPs的构成有关。

2.大环内酯类、林可霉素类、链霉素类(MLSB)肺炎链球菌中获得性大环内酯类耐药很可能是MLSB型并伴有23SRNA甲基化,由er基因介导,会使得药物和靶位结合降低。一些大环内酯类耐药肺炎链球菌有mefE基因,介导外排泵相关耐药机制。erm和外排泵两种耐药机制都较为常见,亦可共同存在,但也发现有核糖体蛋白变异和23S核糖体RNA结构域V位点变异而发生耐药。化脓链球菌中较为常见的由ermB和mefA 基因介导对大环内酯类药物耐药。

3.氯霉素类 链球菌中氣霉素往往被一种可诱导的乙酰转移酶灭活,相关基因往往存在于染色体上而非质粒携带。

4.四环素类 链球菌中四环素耐药往往由tetM基因介导,其编码蛋白可起到核糖体保护机制。

5.糖肽类 链球菌对糖肽类药物高度敏感,耐药株罕见,仅在牛链球菌中少数由uanB 基因介导的耐药个案报道。

6.喹诺酮类 链球菌对第一代喹诺酮类药物耐药,对氧氟沙星、环丙沙星敏感性不高,但对左氧氟沙星和莫西沙星等药物敏感性良好。其耐药往往可由外排泵机制和拓扑异构酶W或DNA解旋酶的变化所导致,其中parC的突变会导致拓扑异构酶的变化从而成为耐药的第一步,gyA基因的多位点变异会使得喹诺酮类药物的MIC大幅升高。

7.噁唑烷酮类 链球菌对噁唑烷酮类药物高度敏感,目前暂未发现耐药菌株。

8.氨基糖苷类 链球菌对氨基糖苷类药物存在天然的低水平耐药,获得性耐药较为少见。

三、链球菌属和抗菌药组合

(一)抗菌药品种

根据国内链球菌属的耐药性及临床用药常规,结合CLSI的原则,该菌属常规药敏试验和报告推荐下列抗菌药品种。

1.A组 ①三类链球菌均包括青霉素,但测定的方法各异。肺炎链球菌采用苯唑西林1g/片纸片测定肺炎链球菌对青霉素的耐药性,草绿色链球菌必须以青霉素MIC测定的结果为准。②肺炎链球菌A组还推荐红霉素和甲氧苄啶。③β溶血链球菌推荐克林霉素和红霉素。

2.B组 ①三类链球菌均包括万古霉素和头孢曲松等第三代头孢菌素。②对肺炎链球菌还推荐了美罗培南、左氧氟沙星和莫西沙星等氟喹诺酮类药物和克林霉素。

3.C组①三类链球菌均推荐了利奈唑胺和氣霉素;②肺炎链球菌补充了阿莫西林-克拉维酸和利福平;③β溶血链球菌增加了左氧氟沙星,对草绿色溶血链球菌则增加了克林霉素和红霉素。

4.〇组CLSI有许多〇组的抗菌药推荐做链球菌属细菌药敏试验,我们仅建议对草绿色链球菌增加左氧氟沙星。药物详细情况见表2-3-1。

(二)推荐原则

1.青霉素对肺炎链球菌的折点,按脑脊液分离株和非脑脊液分离株分列,两者是不一样的。

脑脊液分离株青霉素的折点是:MIC<0.06μg/ml为敏感(S);MIC>0.125μg/ml为耐药(R)。

非脑脊液分离株青霉素的折点是:MIC<2ug/ml为敏感(S);MIC=4μg/ml为中介I);MIC≥8 μg/ml为耐药(R)。

这种修改是为了使青霉素在临床上得到更合理的使用。CLSIM100(2018)中还具体描述了给药方案,详见下页表2-3-2。

2.测定肺炎链球菌对青霉素的敏感性一定要采用稳定的苯唑西林纸片(1μg/片)替代青霉素的敏感性试验。如苯唑西林的纸片抑菌圈直径>20mm,指示该菌为青霉素敏感株;如≤19mm,则需用青霉素MIC测定甄别对青霉素的敏感性。因为在苯唑西林抑菌圈直径≤19mm的菌株中不乏存在对青霉素敏感的菌株。对脑脊液分离株必须同时测定青霉素、头孢噻肟、头孢曲松和美罗培南的MIC,万古霉素的药敏试验MIC法或纸片法均可。

3.对肺炎链球菌之外的链球菌属细菌,CLSI分为两组,分别为溶血链球菌(含AB、C、F、G抗原群)和草绿色链球菌。β溶血链球菌,一般菌落较大,如携带A抗原的化脓链球菌,携带C、G和B群抗原的无乳链球菌等对青霉素罕见耐药。另一组为β溶血小菌落(含 A、C、F、G抗原群)应视作草绿色链球菌的一部分,如咽峡炎链球菌、星座链球菌及中间链球菌等。

4.草绿色链球菌可出现对青霉素的不敏感株,但是纸片法药敏试验检测结果不可靠。因此,建议对草绿色链球菌必须测定青霉素MIC值。

5.链球菌属细菌中如果出现红霉素耐药、克林霉素敏感,必须测定有无克林霉素诱导性耐药,称“D试验”。CLSI(30 版)中亦称“ICR”

6.近年来有一些抗革兰阳性菌的新药,如头孢罗膦、特地唑胺、达巴万星、奥利万星、特拉万星,目前暂未获批进入国内临床,耐药监测原则上不推荐。

7.CLSIM100(2018)对链球菌属细菌推荐了很多组的抗菌药,除对草绿色链球菌推荐左氧氟沙星外,耐药监测原则上不推荐CLSI中O组的抗菌药。

(三)药敏试验报告注意事项

1.纸片扩散法测定肺炎链球菌对青霉素的敏感性一定要采用稳定的苯唑西林纸片(1μg/片)替代青霉素纸片。苯唑西林抑菌圈直径>20mm时报青霉素敏感。若苯唑西林抑菌圈直径<19mm时,不可报告对青霉素耐药,必须测定青霉素的MIC后,再向临床报告。

2.脑脊液中分离的肺炎链球菌应报告青霉素、头孢噻肟/头孢曲松和美罗培南的MIC;对万古霉素报告MIC或纸片法结果均可。

3.肺炎链球菌中对左氧氟沙星敏感则可预报对莫西沙星的敏感性,但反之不行。

4.链球菌属细菌中如遇D试验阳性的菌株,需报告克林霉素耐药,即使是对克林霉素敏感的菌株。

5.溶血链球菌A群(化脓链球菌)及其B群(无乳链球菌)等,罕见青霉素耐药;如遇耐药株,需复测菌种鉴定和药敏,确认是青霉素/氨苄西林耐药株应送往公共卫生实验

6.β溶血小菌落(含A、C、F、G抗原群)应视作草绿色链球菌的一部分,故应采用草绿色链球菌的折点判断结果。

7.对于分离自无菌部位感染(脑脊液、血液、骨髓)的草绿色链球菌,应该使用MIC法检测和报告其对青霉素的敏感性。

参考文献

《细菌真菌耐药监测使用手册》

相关资源

菌名：肺炎链球菌/Streptococcus pneumoniae

菌株编号：HZB354689

敬请关注“灰藻视界”，共筑健康未来！
— 武汉市灰藻生物科技有限公司团队敬上

灰藻生物：我们期待着与客户共同成长，共创生命科学的美好未来！

更新日期：2024-12-13

#创作团队

编制人：木木